Blessée à l’épaule avant les Jeux de Sydney 2000, la jeune nageuse Américaine ne sera pas de la fête en Australie. Cet échec l’oblige à changer de technique et dès lors, l’espoir qu’elle était, devient l’une des meilleures nageuses de la planète. À Athènes 2004 elle collectionne les titres et les places d’honneur. Elle est championne olympique du 100 m dos crawlé et du 4×200 m nage libre avant de remporter l’argent avec le relais quatre nages et une médaille de bronze sur 100 m nage libre.

Comme son compatriote Michael Phelps, Natalie Coughlin arrive à Pékin 2008 avec l’objectif de remporter pour sa part six médailles d’or et ainsi égaler le record de Kristin Otto dans les années 1980.

Si Natalie Coughlin n’a aucun mal à conserver son titre sur 100 m dos. Elle doit se contenter de l’argent et du bronze dans les autres épreuves auxquelles elle participe.

Elle termine sa carrière après les Jeux de Londres 2012 où elle remporte une dernière médaille de bronze dans le relais 4×100 m nage libre. Ce qu’elle ne réalise pas aux Jeux, elle le fait aux Championnats du monde où elle monte à huit reprises sur la plus haute marche du podium.

Depuis, l’ancienne nageuse gère son image et apparaît dans plusieurs programmes télévisés.